KLINIK TUMBUH KEMBANG ONLINE

Implikasi Klinis Genetik Pada Penderita Autisme

Spread the love

Gangguan spektrum autisme (GSA) ditandai dengan gangguan sosialisasi, komunikasi yang berkurang, dan aktivitas dan minat yang dibatasi, berulang, atau stereotip.  Sebagaimana didefinisikan oleh Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental, Edisi Kelima (DSM-5), ASD mencakup gangguan autistik manual sebelumnya (autisme), gangguan Asperger, gangguan disintegratif masa kanak-kanak, dan gangguan perkembangan yang menyebar tidak ditentukan lain.  ASD ditandai dengan: (1) defisit dalam komunikasi sosial dan interaksi sosial dan (2) membatasi perilaku berulang, minat, dan aktivitas (RRB). Gejala-gejala ini muncul sejak masa kanak-kanak dan membatasi atau mengganggu fungsi sehari-hari. Kedua komponen tersebut diperlukan untuk diagnosis ASD. Individu yang mengalami defisit dalam komunikasi sosial, tetapi gejalanya tidak memenuhi kriteria untuk gangguan spektrum autisme, harus dievaluasi untuk gangguan komunikasi sosial (pragmatis). 

Gejala ASD biasanya muncul sebelum usia 3 tahun dan sering kali disertai dengan kelainan fungsi kognitif, pembelajaran, perhatian, dan pemrosesan sensorik.  ASDs dikaitkan dengan banyak penyakit penyerta dan gejala yang melumpuhkan, seperti agresi dan perilaku yang merugikan diri sendiri, di mana intervensi perilaku dan psikofarmakologis menjadi andalan pengobatan.  Ada peningkatan prevalensi yang jelas pada pria, dengan rasio pria-wanita yang terkena sekitar 4: 1.

Meskipun ASD dulunya dianggap langka, penyakit ini umum terjadi saat ini, dan prevalensinya telah meningkat secara dramatis. [9] Berdasarkan data dari rekam medis anak-anak yang telah didiagnosis dengan atau menunjukkan tanda-tanda ASD di seluruh Amerika Serikat, prevalensi AS secara keseluruhan diperkirakan sekitar 1%, atau sekitar 1 dari setiap 110 anak.

Menurut data dari penelitian kembar monozigot, ASD diperkirakan memiliki heritabilitas lebih dari 90%. Pasien dengan berbagai penyakit Mendel atau monogenik — seperti sindrom Rett (cacat MECP2), sindrom X rapuh (FMR1 rusak), neurofibromatosis 1 (NF1 rusak), dan sklerosis tuberous (TSC1 atau TSC2 rusak) —Menampilkan ciri khas ASD,  tetapi penyebab ASD ini jarang terjadi.

Sebagian besar studi keluarga menunjukkan bahwa GSA tidak dipisahkan sebagai kelainan Mendelian sederhana, tetapi menunjukkan pola yang konsisten dengan sifat kompleks. Ditambah dengan heterogenitas genetik ini adalah heterogenitas klinis yang cukup besar, seperti yang digambarkan oleh perbedaan substansial dalam tingkat dan kualitas gejala.

loading...

Studi asosiasi seluruh genom (GWAS) telah melibatkan wilayah pada kromosom 5p14.1 antara CDH9 dan CDH10 sebagai faktor risiko genetik umum pertama yang potensial pada populasi Kaukasia.  Namun, menyelesaikan sinyal GWAS dari polimorfisme nukleotida tunggal di seluruh wilayah genom besar ke mutasi penyebab tertentu membutuhkan sekuensing skala besar; studi yang menggunakan pendekatan ini akan datang.

BACA  Perbedaan Autisme dan Gangguan Perkembangan Pervasif Lainnya

Oleh karena itu, meskipun ASD diketahui sangat diwariskan, penyebab genetik umum mereka sebagian besar masih sulit dipahami karena fenotipe perilaku yang kompleks dan etiologi multigenik dari gangguan ini.

Etiologi Genetik

  • Meskipun mekanisme genetik umum yang mendasari gangguan spektrum autisme (ASD) dapat bervariasi dan tidak diketahui, bukti yang semakin banyak menunjukkan bahwa kerusakan pada sinaps saraf dapat mendasari patofisiologi. Studi awal menunjukkan bahwa gen yang terlibat dalam fisiologi serotonin adalah salah satu lokus kerentanan yang dapat direproduksi paling signifikan dalam kedua analisis hubungan dan studi biokimia.
  • Selanjutnya, model yang melibatkan defisit atau gangguan yang lebih umum dalam ASD pada tingkat pemrosesan pusat muncul melalui studi yang membahas koherensi pusat yang lemah,  gangguan pemrosesan kompleks, kelainan jaringan,  pemrosesan informasi yang tidak teratur,  dan cacat di tingkat neurokimia.
  • Beberapa bukti menunjukkan adanya mutasi langka pada gen kandidat yang terlibat dalam neurotransmisi dalam patogenesis ASD. Awalnya, mutasi langka dari gen terkait-X yang mengkodekan neuroligins (NLGN), serta polimorfisme di sekitar gen autosomal yang menyandi neurexins (NRXN), ditemukan terlibat dalam ASD. Interaksi neuroligins postsynaptic dengan beta-neurexins presinaptik terlibat dalam pembentukan sinapsis fungsional, menunjukkan bahwa cacat dalam sinaptogenesis dapat mendasari etiologi.
  • Sejak temuan ini dibuat, sejumlah cacat pada gen kandidat yang mengoordinasikan transmisi sinaptik telah terlibat dalam ASD dalam keluarga sporadis,  dan beberapa gen kandidat yang rusak ini telah divalidasi dengan model tikus.
  • Sebagian dari sifat sporadis ASD dapat dikaitkan dengan mutasi spontan, dan ini mungkin menjelaskan mengapa pencarian mutasi bersama telah menghasilkan hasil yang tidak meyakinkan.
  • Dalam salah satu upaya pertama untuk menggunakan sekuensing generasi berikutnya untuk mempelajari etiologi genetik ASD dengan menganalisis eksom sekuensing dari 20 trio induk-anak, atau total 60 eksom, 4 kandidat gen yang menarik (FOXP1, GRIN2B, SCN1A dan LAMC3) yang terlibat dalam neurotransmisi ditemukan menyimpan mutasi de novo fungsional dalam keluarga sporadis dengan ASD. Bahwa 4 mutasi baru dapat diidentifikasi dalam sedikitnya 20 keluarga menunjukkan bahwa mutasi titik de novo mungkin lebih tersebar luas pada ASD daripada yang diperkirakan sebelumnya.
  • Meskipun upaya saat ini bergerak ke arah penggunaan sekuensing generasi mendatang untuk menemukan varian penyebab baru, sebagian besar mutasi de novo yang diidentifikasi hingga saat ini adalah penghapusan kromosom submikroskopis dan duplikasi dalam bentuk variasi nomor salinan (CNV) yang diperoleh dari genotipe besar. jumlah individu.
  • Analisis yang lebih canggih dari CNV sporadis ini dalam konteks jaringan gen yang lebih relevan secara biologis menunjukkan bahwa kerusakan CNV pada pasien ASD cenderung mengelompok dalam gen yang mengendalikan berbagai jalur biologis yang penting dalam transmisi saraf. Misalnya, defek CNV pada cadherin dan protocadherin telah melibatkan jalur adhesi sel saraf, yang memainkan peran penting dalam perkembangan sistem saraf dengan berkontribusi pada panduan aksonal, pembentukan sinaptik dan plastisitas, serta interaksi neuronal-glial.
  • CNV dalam set gen lain telah melibatkan sistem ubiquitin-proteasome, yang mengatur atribut sinaptik seperti pelepasan neurotransmitter, daur ulang vesikel sinaptik di terminal presinaptik, dan perubahan dinamis pada duri dendritik dan kepadatan postsinaptik.  Akhirnya, cacat CNV dalam set molekul lain, termasuk NRXN1, NLGN3 / 4X dan SHANK3, yang semuanya terlokalisasi ke terminal sinaptik, menyoroti pematangan dan fungsi sinapsis glutamatergik sebagai perkembangan saraf penting jalur yang mungkin terganggu di ASD
BACA  Tanda Dan Gejala Autisme Pada Anak

Implikasi Klinis Perubahan Genetik

  • Karena heterogenitas klinis dan genetik yang cukup besar dari gangguan spektrum autisme (ASD), tidak mengherankan bahwa saat ini tidak ada pengobatan yang disetujui untuk gejala inti mereka.
  • Namun, mengingat semakin banyak bukti bahwa proses neurofisiologis terganggu pada ASD, tidak mengherankan bahwa berbagai obat psikotropika — termasuk stimulan, antidepresan, agonis adrenergik, antipsikotik, antiepilepsi, dan penghambat kolinesterase disetujui untuk penyakit Alzheimer (misalnya, donepezil). , galantamine, rivastigmine, dan tacrine)  — biasanya diresepkan untuk mengurangi gejala ASD.
  • Kedua antipsikotik generasi pertama dan kedua digunakan untuk mengelola gejala agresif pada autisme dan telah menunjukkan kemanjuran di berbagai penelitian.  Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) telah menyetujui 2 antipsikotik atipikal, risperidone dan aripiprazole,  untuk pengobatan gejala iritabilitas parah seperti agresi dan perilaku yang merugikan diri sendiri yang terkait dengan ASD.
  • Antipsikotik lain juga telah terbukti efektif dalam menangani gejala ASD yang melumpuhkan. Misalnya, haloperidol telah lama terbukti mengurangi isolasi sosial sekaligus meningkatkan pembelajaran, perilaku terkait kemarahan, hiperaktif, dan tugas penguasaan bahasa.
  • Strategi terapeutik lain berdasarkan genomik translasi menargetkan sistem serotonergik, yang diubah pada beberapa pasien dengan ASD. Mutasi nonsynonymous langka di transporter serotonin (5-HTT) dikaitkan dengan varian autisme kaku-kompulsif, dan tingkat sirkulasi serotonin tinggi pada beberapa individu dengan ASD.
  • Selain itu, jalur produksi melatonin dimulai dengan serotonin, dan individu dengan ASD menunjukkan tingkat melatonin yang abnormal dan gangguan tidur,; dengan demikian, telah disarankan bahwa obat yang menargetkan sistem serotonergik dapat membantu anak-anak dengan ASD. Namun, uji klinis dengan inhibitor reuptake serotonin selektif (SSRI) telah menghasilkan hasil yang beragam.  Fluoxetine memiliki indikasi yatim piatu yang ditunjuk untuk autisme.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *