Mikrobiota usus memodulasi perkembangan dan perilaku otak

Spread the love

Mikrobiota usus memodulasi perkembangan dan perilaku otak

Widodo Judarwanto, Audi Yudhasmara

Kolonisasi mikroba mamalia adalah proses yang didorong oleh evolusi yang memodulasi fisiologi inang, banyak di antaranya terkait dengan kekebalan dan asupan nutrisi. Di sini, kami melaporkan bahwa kolonisasi oleh mikrobiota usus berdampak pada perkembangan otak mamalia dan perilaku dewasa selanjutnya. Mikrobiota usus “normal” adalah bagian integral dari sinyal lingkungan eksternal yang memodulasi perkembangan dan fungsi otak.

Menggunakan ukuran aktivitas motorik dan perilaku seperti kecemasan, peneliti menunjukkan bahwa tikus bebas kuman (GF) menunjukkan peningkatan aktivitas motorik dan mengurangi kecemasan, dibandingkan dengan tikus bebas patogen tertentu (SPF) dengan mikrobiota usus normal. Fenotipe perilaku ini dikaitkan dengan perubahan ekspresi gen yang diketahui terlibat dalam jalur pembawa pesan kedua dan potensiasi jangka panjang sinaptik di daerah otak yang terlibat dalam kontrol motorik dan perilaku seperti kecemasan. Tikus GF yang terpapar mikrobiota usus di awal kehidupannya menunjukkan karakteristik yang mirip dengan tikus SPF, termasuk penurunan ekspresi PSD-95 dan synaptophysin di striatum. Oleh karena itu, hasil kami menunjukkan bahwa proses kolonisasi mikroba memulai mekanisme pensinyalan yang memengaruhi sirkuit saraf yang terlibat dalam kontrol motorik dan perilaku kecemasan.

Pengaruh lingkungan kehidupan awal memiliki dampak besar pada perkembangan, struktur, dan fungsi organisme di kemudian hari. Fenomena ini disebut “pemrograman perkembangan,” sebuah proses di mana faktor lingkungan yang bertindak selama periode perkembangan sensitif atau rentan memberikan efek yang berdampak pada struktur dan fungsi organ yang, dalam beberapa kasus, akan bertahan sepanjang hidup. Salah satu faktor lingkungan tersebut adalah mikrobiota usus yang, karena proses evolusi, telah beradaptasi untuk hidup berdampingan dalam hubungan komensal atau simbiosis dengan mamalia. Segera setelah lahir, organisme yang baru lahir dengan cepat dan padat diisi dengan bentuk-bentuk kompleks mikroba asli. Proses ini telah terbukti berkontribusi pada pemrograman perkembangan fungsi penghalang epitel, homeostasis usus, dan angiogenesis, serta fungsi imun adaptif bawaan dan inang. Data terbaru menunjukkan bahwa mikrobiota usus memiliki efek sistemik pada fungsi hati, sehingga meningkatkan kemungkinan bahwa mikrobiota usus dapat memiliki efek perkembangan pada organ lain di tempat lain di tubuh.

Perkembangan fungsional otak mamalia sangat menarik karena telah terbukti rentan terhadap isyarat lingkungan internal dan eksternal selama kehidupan perinatal. Studi epidemiologis telah menunjukkan hubungan antara gangguan perkembangan saraf umum, seperti autisme dan skizofrenia, dan infeksi patogen mikroba selama periode perinatal. Temuan ini didukung oleh studi eksperimental pada hewan pengerat, yang menunjukkan bahwa paparan patogen mikroba selama periode perkembangan yang sama menghasilkan kelainan perilaku, termasuk perilaku seperti kecemasan dan gangguan fungsi kognitif (10-12). Dalam penelitian terbaru, ditunjukkan bahwa bakteri komensal, Bifidobacteria infantis, dapat memodulasi metabolisme triptofan, menunjukkan bahwa mikrobiota usus normal dapat mempengaruhi kumpulan prekursor untuk serotonin (5-HT).

Penelitian yang dilakukan Diaz Heijtz R mendukung hipotesis bahwa mikrobiota usus normal dapat mempengaruhi perkembangan otak normal dan fungsi perilaku. Data kami memperluas pengamatan sebelumnya dari Sudo dan rekan kerja yang menunjukkan bahwa mikrobiota usus dapat memodulasi kadar hormon adreno-kortikotrofik (ACTH) pada tikus muda, serta temuan dari laboratorium Gordon yang melaporkan peningkatan jumlah aktivitas kandang di GF tikus. Profil ekspresi yang diubah dari jalur pensinyalan kanonik, pergantian neurotransmitter, dan protein terkait sinaptik dapat bergabung dan berkontribusi pada perbedaan perilaku yang diamati antara tikus SPF dan CON dibandingkan dengan tikus GF.

Synaptophysin adalah glikoprotein vesikel sinaptik, yang diekspresikan dalam sel neuroendokrin dan di sebagian besar neuron di sistem saraf pusat. Ini adalah ciri pematangan vesikel sinaptik, dan juga dianggap sebagai penanda tidak langsung sinaptogenesis di otak yang sedang berkembang. Demikian juga, PSD-95 terlibat dalam pematangan sinapsis rangsang. Sejalan dengan jendela peluang di awal kehidupan, masuk akal bahwa mikrobiota usus mampu memodulasi synaptophysin dan PSD-95 di striatum selama periode sensitif sinaptogenesis. Oleh karena itu, modulasi protein ini oleh mikrobiota usus dapat menyebabkan modulasi jangka panjang dari transmisi sinaptik yang mempengaruhi kontrol motorik dan perilaku seperti kecemasan pada kehidupan dewasa. Periode perinatal tampaknya penting untuk jenis pemrograman perkembangan ini karena kemampuan mikrobiota usus untuk memodulasi, misalnya, sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal, hanya dapat terjadi jika tikus GF terpapar mikrobiota usus lebih awal selama perkembangan pascanatal ( yaitu, sebelum usia 6 minggu). Data saat ini juga mendukung gagasan bahwa pada awal kehidupan ada periode sensitif bagi mikrobiota usus untuk memengaruhi otak dan perilaku di kemudian hari. Menariknya, penelitian primata bukan manusia telah menunjukkan bahwa pemberian glukokortikoid mengurangi ekspresi sinaptofisin di otak janin. Oleh karena itu, modulasi hormon stres (misalnya, ACTH dan kortikosteron) oleh mikrobiota usus adalah mekanisme potensial lain yang dapat menjelaskan temuan ini.

BACA  Gangguan Kognitif, Gejala dan Diagnosis

Mekanisme lain yang mungkin memediasi komunikasi usus-otak, yang diusulkan di sini, mungkin melalui sirkuit saraf yang mapan. Mikrobiota usus dapat memperoleh sinyal melalui saraf vagal ke otak dan sebaliknya. Modulasi pemancar (misalnya, serotonin, melatonin, asam gamma-aminobutirat, histamin, dan asetilkolin) di dalam usus adalah mekanisme lain yang mungkin dari tindakan yang dapat memediasi efek mikrobiota usus. Misalnya, profil metabolik GF dan tikus konvensional telah mengungkapkan bahwa konvensionalisasi tikus GF oleh mikrobiota usus menghasilkan peningkatan 2,8 kali lipat kadar serotonin plasma. Peningkatan ini mungkin timbul dari kumpulan serotonin perifer yang disimpan di usus besar yang, setelah terpapar mikrobiota usus yang masuk selama awal kehidupan pascakelahiran, dilepaskan. Dengan demikian, perubahan perkembangan pascakelahiran yang diinduksi oleh mikrobiota usus ini menciptakan kondisi sistem di mana kumpulan serotonin perifer dimonitor secara hati-hati dan diatur secara ketat dalam perkembangan awal pascakelahiran. Sangat menarik bahwa jalur neurotransmiter yang sama terlibat dalam regulasi asupan makanan remodeling tulang dan fungsi otak perilaku. Data terbaru telah menunjukkan cross-talk serupa antara asupan makanan, kekebalan bawaan, dan reseptor berpasangan G yang diekspresikan dalam sistem saraf Caenorhabditis elegans .

Meskipun mekanisme yang diuraikan di atas dapat membantu menjelaskan bagaimana mikrobiota usus dapat memodulasi perkembangan dan fungsi otak, namun mekanisme tersebut tidak menjelaskan perubahan spesifik wilayah di otak yang diamati dalam penelitian ini, yaitu regulasi protein terkait sinaptik dan pergantian neurotransmitter. khusus di striatum. Dalam konteks ini, perlu disebutkan bahwa beberapa bakteri (misalnya, Clostridium botulinum dan Clostridium tetani) diketahui menghasilkan neurotoksin yang secara khusus menargetkan sekelompok protein yang memungkinkan vesikel sinaptik untuk berlabuh dan menyatu dengan membran plasma prasinaps. Dalam penelitian ini, kami juga menemukan bahwa mikrobiota usus normal menargetkan dua protein sinaptik utama, yaitu synaptophysin dan PSD-95 di striatum. Data terbaru menunjukkan bahwa reseptor pengenalan pola yang diekspresikan pada permukaan mikroglia mencirikan salah satu jalur umum utama dimana sinyal neurotoksin mempengaruhi jaringan saraf. Menariknya, tampaknya ada keragaman besar dalam fenotipe dan fungsi mikroglia. Oleh karena itu, sel mikroglia dapat terlibat dalam jalur pensinyalan yang diinduksi oleh metabolit turunan mikrobiota usus normal. Penelitian yang dilakukan Diaz Heijtz R dkk itu menunjukkan bahwa selama evolusi, kolonisasi mikrobiota usus telah diintegrasikan ke dalam pemrograman perkembangan otak, yang memengaruhi kontrol motorik dan perilaku seperti kecemasan. Sangat menggoda untuk berspekulasi bahwa perbedaan yang diamati antara tikus GF dan SPF dimediasi oleh pensinyalan yang dimulai segera setelah lahir pada saat tikus yang baru lahir terpapar mikrobiota usus. Saran ini tidak mengesampingkan kemungkinan bahwa paparan metabolit mikrobiota usus, yang dihasilkan oleh flora ibu hamil, juga dapat mempengaruhi perkembangan otak selama embriogenesis. Mikrobiota usus juga dapat memodifikasi ekspresi gen risiko  atau menjadi bagian dari mekanisme yang mengubah fungsi kognitif yang diamati pada pasien dengan penyakit gastrointestinal. Akhirnya, perubahan perilaku yang diamati yang disebabkan oleh keberadaan flora usus pada hewan pengerat, mungkin memiliki implikasi yang lebih luas ketika mempertimbangkan gangguan kejiwaan pada manusia.

Referensi

  • Diaz Heijtz R, Wang S, Anuar F, et al. Normal gut microbiota modulates brain development and behavior. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(7):3047-3052. doi:10.1073/pnas.1010529108
  • 22. Becher A, et al. The synaptophysin-synaptobrevin complex: A hallmark of synaptic vesicle maturation. J Neurosci. 1999;19:1922–1931.
  • Ulfig N, Setzer M, Neudörfer F, Bohl J. Distribution of SNAP-25 in transient neuronal circuitries of the developing human forebrain. Neuroreport. 2000;11:1259–1263.
  • El-Husseini AE, Schnell E, Chetkovich DM, Nicoll RA, Bredt DS. PSD-95 involvement in maturation of excitatory synapses. Science. 2000;290:1364–1368. 
  • Antonow-Schlorke I, Schwab M, Li C, Nathanielsz PW. Glucocorticoid exposure at the dose used clinically alters cytoskeletal proteins and presynaptic terminals in the fetal baboon brain. J Physiol. 2003;547:117–123
  • Borovikova LV, et al. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin. Nature. 2000;405:458–462. 
  • Wang X, et al. Evidences for vagus nerve in maintenance of immune balance and transmission of immune information from gut to brain in STM-infected rats. World J Gastroenterol. 2002;8:540–545.
  • Wikoff WR, et al. Metabolomics analysis reveals large effects of gut microflora on mammalian blood metabolites. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106:3698–3703.
  • Uribe A, Alam M, Johansson O, Midtvedt T, Theodorsson E. Microflora modulates endocrine cells in the gastrointestinal mucosa of the rat. Gastroenterology. 1994;107:1259–1269.
  • Gruninger TR, LeBoeuf B, Liu Y, Garcia LR. Molecular signaling involved in regulating feeding and other motivated behaviors. Mol Neurobiol. 2007;35:1–20.

 

loading...

Материалы по теме:

Mengapa Anakku Hanya Mau Minum Susu, Tidak Mau Makan Sama Sekali ?
Seorang ibu kawatir ketika sampai usia 2 tahun anaknya hanya minum susu saja tidak mau asupan makanan lainnya. Jangankan membuka mulut menyentuh makan[pun sepertinya ...
Perilaku Normal Dalam Tumbuh Kembang Bayi
Perilaku Normal Dalam Tumbuh Kembang Bayi Sandiaz Yudhamsra, Widodo Judarwanto
BACA  Cara Memantau Perkembangan Anak 3-5 Tahun
Pengalaman dan hubungan awal bayi merangsang otak mereka, membentuk cara mereka melihat dan merespons dunia. Saat ...
GANGGUAN PERKEMBANGAN FUNGSI MOTORIK, MOTORIK ORAL DAN GANGGUAN PERILAKU PADA ANAK DENGAN GANGGUAN BICARA DAN BAHASA
dr Widodo Judarwanto pediatrician Manusia berinteraksi satu dengan yang lain melalui komunikasi dalam bentuk bahasa. Komunikasi tersebut terjadi baik secara verbal maupun non verbal yaitu ...
Fase Pertumbuhan Normal Pada Anak
Pertumbuhan normal melibatkan panjang dan berat tubuh, dan termasuk pertumbuhan dan perkembangan internal. Otak seorang anak tumbuh paling pesat selama lima tahun pertama kehidupannya, ...
Diagnosis Autisme menurut DSM V
Autism adalah gangguan perkembangan pervasif pada anak yang ditandai dengan adanya gangguan dan keterlambatan dalam bidang kognitif, bahasa, perilaku, komunikasi dan interaksi sosial. Penyebab ...

Leave a Reply

Your email address will not be published.